Perugia ha accolto la carovana del Giro d'Italia 2021 per consentire la partenza della seconda settimana di corsa. Il gruppo, così, ha lasciato l'Umbria procedendo in Toscana, Emilia Romagna, Lombardia, Veneto, Friuli Venezia Giulia con la scalata del monte Zoncolan. La 15a tappa ha previsto uno sconfinamento in Slovenia per tornare sulle strade friulane e poi quelle del Veneto con Cortina d'Ampezzo.

11a tappa: 19/05 Perugia-Montalcino di 162km. Dopo 3 chilometri da Perugia vanno in fuga Kluge, Lindeman, Schmid, Gavazzi, Covi, Battaglin, Guglielmi, Van Der Hoorn, Naesen, De Bondt, Vanhoucke. Ai -69,1 è cominciato il primo sterrato di 9,1km, in cui i più bravi tra i fuggitivi sono stati De Bondt e Van Der Hoorn rimanendo sempre in undici; invece dal gruppo la maglia rosa attacca con Ganna e altri 23 corridori. Poi nel tratto asfaltato il gruppo chiude sulla maglia rosa. Nello sterrato n.2 è stato posto il traguardo volante di Castiglion del Bosco, che ha vinto Gavazzi, intanto si sfilano Van Der Hoorn, Lindeman e Kluge, il quale rientra sugli otto davanti e parte con Schmid. Gli altri fuggitivi li tengono a tiro, comunque, tornando sull'asfalto, si sono riuniti e hanno incontrato il GPM Passo del Lume Spento, che se lo aggiudica Vanhoucke. Dal gruppo in una nube di polvere scappano Bennett e Foss, invece in testa ai -3,3 scatta Kluge e poi se ne va Covi, che viene raggiunto da Guglielmi, ma tornano di nuovo in 9. Prima dello sterrato n.3 il gruppo riassorbe i due uomini della Jumbo Visma e in fuga rimangono Covi, Battaglin, Vanhoucke, Gavazzi, Naesen, Van Der Hoorn, Guglielmi, Schmid e De Bondt. Nell'ultimo tratto di sterrato fanno la differenza De Bondt, Covi e Schmid, ma saranno solo questi due ultimi uomini ad affrontare in testa la salita. Guglielmi prova a prendere i due, solo che è lui a venir acciuffato da De Bondt, Battaglin e Vanhoucke. Schmid scollina il Passo del Lume Spento e assieme a Covi prosegue, mentre la maglia rosa stacca tutti i suoi avversari tranne Buchmann. Nelle strade del centro storico di Montalcino Mauro Schmid brinda con uno sprint in salita, poi Covi e a 26sec un solitario Vanhoucke.

12a tappa: 20/05 Siena-Bagno di Romagna di 212km. Dopo la suggestiva partenza da Piazza del Campo a Siena, Fiorelli parte da solo, anche se viene raggiunto dopo 7km dal gruppo. Tutti vogliono andare in fuga, però riescono ad andarsene attraversando Firenze: Niv, Tesfazion, Bennett, Ulissi, Brambilla, Albanese, Bouchard, De Bondt, Campenaerts, Ravanelli, Vendrame, Honoré, Petilli, Edet, Hamilton e Visconti. Questi 16 corridori si sono spartiti i vari premi, ossia il traguardo volante di Sesto San Giovanni De Bondt, il GPM Monte Morello Bouchard, che conquista anche il Passo della Consuma. Nella successiva discesa se ne approfittano Ravanelli, Vendrame, Hamilton, Honoré, Albanese, Brambilla, Bennett, Ulissi e nella scalata del Passo della Calla rientrano Tesfazion, Visconti, Edet, Bouchard, Petilli, Niv, De Bondt. erminata la discesa successiva Ulissi e Niv si staccano e De Bondt si prende il traguardo volante di Santa Sofia; dopodiché in 13 si apprestano a salire il Passo del Carnaio. Ai -18,7 scatta Brambilla e con ritmo si portano sotto Hamilton, Edet, Bennett, Visconti, Vendrame, il quale ai -17,7 allunga. L'italiano viene ripreso da Hamilton, poi si accodano Bennett e Brambilla. I quattro scollinano, mentre in salita ci provano Ciccone e Nibali lasciando il gruppo, che però chiude presto. Ai -2,8 parte Hamilton e lo riassorbe Vendrame, che insiste, ma saranno in due a lottare per la vittoria. Andrea Vendrame vince a Bagno di Romagna, alle sue spalle Hamilton e distaccato Brambilla.

13a tappa: 21/05 Ravenna-Verona di 198km. Appena hanno dato il via, scappano Rivi e Marengo, su cui sopraggiunge Pellaud. In un tracciato completamente pianeggiante senza nemmeno una collina i tre continuano lo sforzo fino ai -129 quando Pellaud ha persistito tutto da solo. Rivi e Marengo, comunque, sono tornati insieme allo svizzero dopo 17km, ma Rivi scatta per conquistare il traguardo volante di Bagnolo San Vito, tornando in tre subito dopo lo striscione. Anche nel gruppo ci sono dei movimenti dopo il traguardo volante per incrementare il numero dei fuggitivi, che rimangono in tre e fanno penare il gruppo per farsi riprendere, riuscendoci ai -7,3. Affini anticipa la volata, ma nella tappa dedicata a Dante Alighieri trionfa Giacomo Nizzolo, tiene il secondo posto Affini e dopo Sagan.

14 tappa: 22/05 Cittadella-Monte Zoncolan di 205km. La partenza è stata posticipata per attendere un corridore che aveva forato; dopodiché bagarde per la fuga che riescono a centrare Mollema, Mosca, Bennett, Affini, Albanese, Fortunato, Tratnik, Rochas, Ponomar, Oliveira e Covi. Dopo un tratto pianeggiante i fuggitivi hanno iniziato a salire, affrontando i 10,5km della Forcella Monte Rest, che è stato scollinato da Mollema e gli altri dieci. La discesa tortuosa ha visto scorrere i battistrada, mentre il gruppo si è spezzato in diversi pezzi. Nella discesa di Forcella di Priuso il gruppo si ricompatta e davanti hanno abbandonato Sutrio per scalare lo Zoncolan solo sette fuggitivi, perché si sono staccati Albanese, Rochas, Affini e Mosca. Ai -11,2 in progressione Tratnik allunga e Ponomar prova a raggiungerlo, ma è Fortunato a fare la differenza rispetto agli altri e fa compagnia a Tratnik. Dietro i due vengono inseguiti da Mollema, Bennett, Oliveira e Covi, che a sua volta lascia i tre; intanto Fortunato ai -2,3 rimane solo. Dal gruppo scatta Yates con alle ruote la maglia rosa Bernal, che se ne va quando le rampe sono al 27%. Uno stratosferico Lorenzo Fortunato fende la nebbia dello Zoncolan, dopo uno zizagante Tratnik e a 59sec Covi.

15a tappa: 23/05 Grado-Gorizia di 147km. Nella tappa, dove sono partiti dall'isola friulana di Grado e hanno corso anche sulle strade slovene, i protagonisti sono stati Mollema, Campenaets, De Bondt, Hermans, Ven Den Berg, Cataldo, Vanhoucke, Ardnt, Riesebeek, Walschied, Molano, Wisniowski, Oldani, Consonni e Torres, anche se all'inizio della gara hanno dovuto interrompere per un po' la bagarde, a causa di una bruttissima caduta che ha impegnato tutti i mezzi di soccorso. Alla ripresa della corsa i 15 fuggitivi sono evasi dal gruppo e Pasqualon, Tagliani, Gougeard e Jorgenson hanno tentato di partecipare alla fuga senza riuscirci. Sconfinamento in Slovenia per affrontare il primo passaggio sul GPM di Gornje Cerovo, che ha conquistato De Bondt, per rientrare poi in Italia, in modo tale da procedere nel circuito tra le strade friulane e quelle slovene. Nella seconda ascesa è ancora De Bondt a scollinare in testa, dopo ai -31,5 iniziano gli scatti contro scatti. Ai -22,5 attacca Campenaerts con Torres e Riesebeek per scalare un'ultima volta Gornje Cerovo, dove prende i punti Campenaerts con dietro Riesebeek. A inseguirli ci sono Hermans, Torres, Arndt, Consonni, Cataldo, Mollema e Vanhoucke. Ai -9,9 in discesa sotto un furente acquazzone Campenaerts prova da solo, ma Riesebeek non lo molla. Ai -3,7 per la seconda volta scatta l'olandese e il belga rientra provando a sua volta ai -3, mentre dietro rimangono Consonni, Hermans, Mollema, Arndt e Cataldo. All'ultimo chilometro i due davanti smettono di scattare e iniziano a studiarsi per la volata, così sul porfido di Gorizia Victor Campenaert batte Riesebeek e volata a cinque regolata da Arndt.

16a tappa: 24/05 Sacile-Cortina d'Ampezzo di 153km. Il tracciato è stato ridotto di 59km rispetto ai 212 previsti, in cui sono stati eliminati Passo Fedaia e Pordoi, per una questione di sicurezza viste le avverse condizioni climatiche. Dopo pochi chilometri dall'avvio parte Vervaeke, però solo scalando la Crosetta evadono Fortunato, Tratnik, Fabbro, Dina, Hirt, Martin, Bouwman, Vanhoucke, Pedrero, Kangert, Roche, Nibali, Brambilla, Formolo, Almeida, Rubio, Villella, Zana, Izagirre, Grossschartner, Ghebreigzabhier, Visconti, Zoccarato, Vervaeke e Bouchard, che si prende i punti per la maglia azzurra. Nella successiva discesa vanno più veloci in sei, ovvero Nibali, Izagirre, Formolo, Pedrero, Almeida e Ghebreigzabhier, che si stacca quando finisce il suo lavoro. Pedrero è il primo a mettere la bici sui 9,9km di Passo Giau, comunque gli fanno compagnia Formolo e Nibali. Ai -26,1 sulle rampe più dure Formolo prende qualche metro di vantaggio, però Pedrero lo raggiunge e se ne va ai -23,8. La maglia rosa allunga e riacciuffa tutti i fuggitivi con l'inseguimento di Caruso, così la Cima Coppi del 2021, posta a 2233m dal livello del mare, è stata la maglia rosa Egan Bernal. Poi una picchiata di 18km per arrivare a Cortina d'Ampezzo, in cui conduce la maglia rosa e a seguire Caruso, Bardet, Ciccone, Almeida, Carthy. Nella città, che ospiterà le Olimpiadi invernali del 2026, giunge tutta sola la maglia rosa Egan Bernal e a 27sec la coppia formata da Bardet e Caruso.